Nos recherches
Explorer la régulation des kinases et pseudokinases du cœur du SAC dans l'espace et le temps
La mitose et la division cellulaire sont en grande partie orchestrées par un ensemble de kinases sérine/thréonine hautement conservées, qui coordonnent tous les aspects structuraux et fonctionnels de la machinerie de division cellulaire, y compris le fuseau mitotique et les kinétochores. Ces kinases incluent le régulateur maître, la kinase dépendante des cyclines 1 (CDK1), la kinase 1 de type Polo (PLK1), la protéine Monopolar Spindle 1 (MPS1), les kinases aurora AurA et AurB, Budding Uninhibited by Benzimidazole 1 (BUB1) ainsi que son pseudokinase paralogue BUB1-related 1 (BUBR1). Ces protéines coordonnent collectivement l'activation des centrosomes mitotiques, l'assemblage correct du fuseau mitotique ainsi que le recrutement et l'activité des protéines des kinétochores. La manière dont ces protéines sont activées dans l'espace et le temps, ainsi que le catalogue de leurs cibles mitotiques, reste inconnue. Plusieurs projets au sein du laboratoire visent à approfondir notre compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels ces kinases fonctionnent.
Identification de nouvelles voies de signalisation des kinases pendant la mitose
Les changements dans la phosphosignalisation sont considérés comme particulièrement dynamiques pendant la mitose, lorsque la structure cellulaire et les organites sont presque entièrement réorganisés en préparation à la division nucléaire et cellulaire. Bien que le rôle des kinases sérine/thréonine pendant la mitose soit bien compris, l'importance de la signalisation des kinases tyrosine reste floue. On pensait généralement que la signalisation des kinases tyrosine était minimale en l'absence de stimulation extracellulaire par des facteurs de croissance, et les niveaux basaux de phosphotyrosine dans les cellules sont relativement faibles, représentant moins de 2 % de l'ensemble du phosphoprotéome. Cependant, nous avons récemment découvert que le profil basal de phosphotyrosine dans les cellules change lorsque celles-ci entrent en mitose, avec des gains et des pertes de signalisation devenant apparents. Nous explorons actuellement les changements dans la phosphorylation des tyrosines pendant la mitose et les conséquences de ces changements sur la fidélité de la mitose.
Fonction et régulation des kinétochores
Le kinétochore est une grande structure riche en protéines qui s'assemble sur les chromosomes en division uniquement pendant la mitose et sert de principal point d'attache entre les microtubules du fuseau mitotique et les chromosomes en division. Cette machinerie macromoléculaire agit également comme le principal centre de signalisation pendant la mitose, recrutant de nombreuses kinases mentionnées précédemment (ainsi que certaines phosphatases !) afin d'assurer une attache correcte et productive des chromosomes en division au fuseau mitotique. L'une de ces voies de signalisation est le point de contrôle de l'assemblage du fuseau (SAC), qui surveille la fidélité des attaches et retarde la progression de la mitose jusqu'à ce que ces attaches compromises soient corrigées. Notre compréhension de la structure et de la fonction du kinétochore a considérablement progressé grâce à des découvertes majeures réalisées par de nombreux groupes dans ce domaine. Cependant, notre vision reste en grande partie comparable à un instantané, une photographie figée, et nous savons peu de choses sur les modifications du kinétochore dans diverses conditions. Nous étudions actuellement la plasticité de cette structure et les changements fonctionnels qui en découlent sur la fidélité de la mitose.